2020年1月2日，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心公開發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（以下簡稱《指導原則》）公開征求意見的通知，該《指導原則》進一步闡明了臨床試驗、臨床數(shù)據(jù)、臨床評價及臨床證據(jù)的定義及關(guān)系，并提出了“臨床評價應持續(xù)開展、動態(tài)更新”的要求，與2015年發(fā)布的《指導原則》相比，內(nèi)容上有了較大的更新。同時該《指導原則》的第二部分指出，臨床評價的深度和廣度需與產(chǎn)品的性質(zhì)、適用范圍以及風險相適應，并將不提出臨床評價的具體要求。本文就如何在新《指導原則》下進行醫(yī)療器械臨床評價的問題展開討論，以供同行交流參考。
醫(yī)療器械的有效性包含兩層含義：1、產(chǎn)品所宣稱的預期用途或適用范圍在臨床上是有意義的、有價值的，能為臨床帶來獲益或潛在獲益；2、產(chǎn)品在正常使用時能達到所宣稱適用范圍內(nèi)的預期性能。對于完全創(chuàng)新的醫(yī)療器械（如針對全新的適應癥、可能存在的全新臨床需求（如產(chǎn)品能夠提供全新的影像指標或方法）、全新的作用機理等），產(chǎn)品的臨床評價需要同時考慮有效性的兩層含義，并開展系統(tǒng)性的臨床試驗進行研究；而對于大部分的醫(yī)療器械而言，因其研發(fā)和生產(chǎn)均在市場現(xiàn)有產(chǎn)品的基礎(chǔ)上進行創(chuàng)新或改進，并非完全創(chuàng)新的產(chǎn)品，其宣稱的預期用途或適用范圍一般都經(jīng)過多年的臨床驗證，因此僅需評價產(chǎn)品在正常使用條件下能否達到所宣稱適用范圍內(nèi)的預期性能即可。根據(jù)《指導原則》中的建議，在進行臨床評價前，首先應識別需要臨床數(shù)據(jù)支持的安全有效基本原則，即確認產(chǎn)品的臨床評價范圍，包括產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)原理、關(guān)鍵性能參數(shù)、應用場景、使用人群及附加功能等，若產(chǎn)品的上述特征均與市場上的同類產(chǎn)品沒有實質(zhì)性差別，則可以使用已上市同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對申報產(chǎn)品的臨床應用性能進行評價。例如某眼科光學相干斷層掃描設(shè)備（OCT）采用頻域相干原理對眼前節(jié)和眼后節(jié)進行斷層成像。若其關(guān)鍵性能參數(shù)（如橫向分辨率/縱向分辨率、掃描范圍、掃描速率等）不差于已上市的對比產(chǎn)品，亦不含有其他特殊功能時，則該產(chǎn)品的臨床表現(xiàn)與已上市的對比產(chǎn)品相比應是相似的。此時，對比產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)便可以支持該產(chǎn)品在其適用范圍內(nèi)的有效性（如對比產(chǎn)品用于青光眼進展分析、黃斑及視網(wǎng)膜厚度測量時的臨床文獻報告等）。一般情況下，對于在市場上現(xiàn)有產(chǎn)品的基礎(chǔ)上進行創(chuàng)新或改進的產(chǎn)品，其申報的適用范圍不應超出已上市的對比產(chǎn)品，且所申報的適用范圍均應有相應的臨床數(shù)據(jù)支持。若申報產(chǎn)品關(guān)鍵性能參數(shù)差于選定的對比產(chǎn)品或具有對比產(chǎn)品沒有的其他特殊功能，此時來源于對比產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)便無法完全支撐申報產(chǎn)品的適用范圍。針對第一種情況，申請人需要確認申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能參數(shù)與已上市的其他同類產(chǎn)品相比是否仍有較大的優(yōu)勢，若申報產(chǎn)品仍然優(yōu)于其他已上市的同類產(chǎn)品，則應擴大文獻檢索的范圍，納入這些同類產(chǎn)品的臨床文獻數(shù)據(jù)，作為申報產(chǎn)品適用范圍的支持性資料；對于第二種情況，由于特殊功能的臨床應用性能和風險未知，需要額外的臨床數(shù)據(jù)進行驗證，如某OCT設(shè)備的配套軟件具有AI輔助診斷功能，此時應對該輔助診斷功能開展額外的臨床試驗，為申報產(chǎn)品的預期用途提供支持。安全性評價是醫(yī)療器械臨床評價中不可或缺的一環(huán)，在實際臨床評價過程中，產(chǎn)品的安全性和有效性是相輔相成的，用于有效性評價的資料往往也能同時用于評價產(chǎn)品的安全性。產(chǎn)品的安全風險分為已知的（可預見的）和未知的（不可預見的）風險，其中已知的安全風險往往來源于已上市同類產(chǎn)品的臨床使用經(jīng)驗，并據(jù)此形成風險管理報告，對產(chǎn)品的安全性評價有重要的參考價值。在臨床評價的過程中，注冊申請人首先應關(guān)注所選對比產(chǎn)品的不良事件或投訴事件的發(fā)生情況，包括事件的類型、發(fā)生率、應對措施以及這些事件是否為風險管理報告中可預見的安全性事件。若為可預見的安全性事件，應著重分析產(chǎn)品的累積銷量及件發(fā)生率之間的關(guān)系，評估風險控制措施的合理性；若這些事件尚未列入風險分析報告，則應增加相應的風險控制措施。若申報產(chǎn)品已在境外上市，則還應關(guān)注申報產(chǎn)品在境外的臨床使用情況。對于未能用于產(chǎn)品有效性評價的臨床文獻數(shù)據(jù)，在適宜情況下也可用于安全性評價，如樣本量較少病例報告，雖然這些文獻樣本量少，研究偏倚較大，用于有效性評價的價值相對有限，但對于安全性評價卻有重要意義，特別是對于報告了較罕見不良事件的病例報告，申請人應著重關(guān)注引起這些不良事件的確切原因。某些情況下，涉及產(chǎn)品安全性的關(guān)鍵性能參數(shù)可能有別于已上市的對比產(chǎn)品，如上述OCT產(chǎn)品中的角膜處功率大于對比產(chǎn)品，此時對比產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)及安全性數(shù)據(jù)并不能完全證實申報產(chǎn)品的安全性。與有效性評價類似，申請人需要確認申報產(chǎn)品的安全性參數(shù)與已上市的其他同類產(chǎn)品相比是否仍能保證其安全使用，若該參數(shù)在已上市的其他同類產(chǎn)品的范圍內(nèi)，則應擴大安全性評價的范圍，納入這些同類產(chǎn)品的安全性數(shù)據(jù)，如臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、各上市國的安全性監(jiān)管數(shù)據(jù)等，作為評價申報產(chǎn)品安全性的支持性資料；若申報產(chǎn)品的安全性參數(shù)不滿足上述要求，則需要開展進一步的臨床試驗以完成安全性評價。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)逐漸往多元化、成熟化的方向發(fā)展，新《指導原則》針對既往傳統(tǒng)監(jiān)管模式下臨床試驗重復開展、臨床數(shù)據(jù)資源浪費嚴重等問題，在不降低申報產(chǎn)品安全性及有效性審評標準的前提下，降低了申報產(chǎn)品的臨床試驗需求，減少臨床數(shù)據(jù)資源的浪費，從而大大降低企業(yè)的研發(fā)成本，對促進行業(yè)創(chuàng)新有重要的助推作用。同時，新《指導原則》強調(diào)了“臨床評價應持續(xù)開展、動態(tài)更新”的監(jiān)管思路，這有利于發(fā)現(xiàn)、識別和控制產(chǎn)品研發(fā)、注冊時未能發(fā)現(xiàn)的安全風險，進一步保障了人民群眾的用械安全，彰顯了我國對醫(yī)療器械行業(yè)監(jiān)管的信心。
作者：奧咨達醫(yī)療器械服務集團 臨床研究事業(yè)部
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